По скорости на средних и больших высотах, дальности полета, бомбовой нагрузке и мощи оборонительного вооружения они существенно превосходили Пе-2. На высотах более 6 км они летали быстрее почти всех серийных истребителей, как советских, так и немецких, уступая только отечественному истребителю МиГ-3. В июле 1941 года было принято решение о запуске «103У» в серию. Однако в условиях начавшейся войны и широкомасштабной эвакуации авиационных предприятий организовать выпуск моторов АМ-37 не удалось. Поэтому конструкторам пришлось переделывать самолет под другие моторы. Ими стали М-82 А. Д. Шведкова, которые только что начали выпускаться серийно.

Испытания нового варианта самолета, названного «103В», а затем Ту-2, начались в декабре 1941 года, а уже в 1942 году с конвейера сошли первые серийные машины. Завод выпустил уже 80 Ту-2, когда вышло правительственное решение о замене его на истребитель Як-9. Ошибочность этого решения стала очевидна очень скоро, и производство Ту-2 возобновили на другом заводе. Первые бомбардировщики там вышли в 1943 году. От ранее выпущенных они отличались более мощными моторами АШ-82ФН, усиленным оборонительным вооружением (вместо пулеметов калибра 7,62 мм поставили 12,7 мм), упрощенной конструкцией. Самолеты этого типа применялись на фронтах с 1944 года. Производство этого типа бомбардировщиков продолжалось еще несколько лет после войны, пока их не сменили реактивные бомбардировщики. Всего было построено 2547 самолетов.